PDE4 inhibitory

Co to je

PDE4 inhibitory jsou nesteroidní léky v masti nebo krému, které se používají u atopického ekzému a psoriázy. Jsou na předpis a v kosmetice se objevovat nesmějí.

Dva, se kterými se dá setkat lokálně:

Krisaborol – 2% mast, hlavně u atopického ekzému

Roflumilast – 0,05% krém u atopického ekzému, v jiných koncentracích u psoriázy a seboroické dermatitidy

Apremilast je příbuzná látka užívaná v tabletách u psoriázy – jiná forma, jiná pravidla, jiné nežádoucí účinky.

Patří do stejné rodiny jako tapinarof, lokální JAK inhibitory a kalcineurinové inhibitory – tedy k nesteroidním možnostem, které se objevily jako alternativa ke kortikosteroidům.

A jsou tu ze dvou důvodů. Jednak se o nich mluví a lidé je hledají. A jednak je u nich k dispozici studie, na které je vidět něco, co se v adresáři opakuje pořád dokola – k čemu je vlastně kontrolní skupina. Tahle studie totiž dopadla tak, že zabral i samotný krémový základ.

Co dělá s pletí

Fosfodiesteráza 4 je enzym, který v buňce rozkládá cyklický AMP – signální molekulu, jež mimo jiné tlumí zánětlivé děje.

Když se enzym zablokuje, cyklického AMP v buňce přibude a zánětlivá odpověď se utlumí. Prakticky to znamená méně zánětlivých signálních látek a méně zarudnutí a svědění.

Je to jiná cesta než u kortikosteroidů, které zasahují mnohem šířeji, a jiná než u JAK inhibitorů, které blokují přenos signálu z povrchu buňky dovnitř.

Praktický důsledek téhle odlišnosti: PDE4 inhibitory nemají typické nežádoucí účinky steroidů – neztenčují kůži a nezpůsobují rozšíření cévek. Proto se používají i tam, kde je steroid problematický: na obličeji, na víčkách, v kožních záhybech a u malých dětí.

Co mají naopak častěji než steroidy, je pálení nebo štípání při nanesení. Objevuje se to u obou látek a v citovaných studiích to bylo popsáno jako mírné.

A jedna věc, kterou je potřeba držet oddělenou: lokální a tabletová forma jsou dvě různé situace. Apremilast v tabletách má vlastní profil nežádoucích účinků. Varování odvozená z tabletové formy se přitom někdy objevují i v informacích ke krému – o tom podrobněji lokální léčba psoriázy.

Co ukázal výzkum

Studie, na které je vidět, k čemu je kontrolní skupina.

Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s kontrolou vehikulem zkoumala 2% krisaborol u periorální dermatitidy u dětí – tedy u vyrážky kolem úst, nosu a očí, která postihuje hlavně kojence, děti a mladé ženy.

Uspořádání bylo poctivé, přestože šlo o malý pilotní pokus:

23 účastníků od 3 měsíců do 18 let

Náhodné rozdělení na krisaborol nebo na vehikulum – tedy na tutéž mast bez léčivé látky

Dvojité zaslepení – nevěděli to ani pacienti, ani hodnotící

4 týdny léčby a 4 týdny sledování bez léčby

Hlavní cíle: padesátiprocentní pokles indexu závažnosti a celkové hodnocení 0 nebo 1 do 14. dne.

Výsledek: zlepšily se obě skupiny.

U krisaborolu se objevil malý, statisticky nevýznamný náznak lepšího výsledku napříč hlavními i vedlejšími cíli. Ale v žádném časovém bodě nebyl rozdíl proti vehikulu statisticky významný.

Mírné pálení nebo štípání se objevovalo častěji u krisaborolu, ale bylo snesitelné.

Autoři to uzavírají bez okolků: účinnost nebyla statisticky lepší než u placeba a jsou potřeba větší studie.

A teď proč je tahle studie tak cenná.

Představte si ji bez kontrolní skupiny. Dvacet tři dětí dostane krisaborol, po čtyřech týdnech se jim vyrážka zlepší. Titulek by zněl: „Krisaborol zlepšil periorální dermatitidu u dětí.“ A nikdo by nelhal.

Jenže vehikulární skupina se zlepšila taky. Tedy děti, které dostávaly jen mastný základ bez léčivé látky.

Proč? Protože periorální dermatitida se často zlepší sama, protože se přestalo používat to, co ji spouštělo, protože mastný základ chrání kůži, a protože rodič, který dítě pravidelně maže a chodí na kontroly, dělá i řadu dalších věcí jinak.

Kontrolní skupina je jediný způsob, jak tohle všechno odečíst.

Srovnejte si to s thiamidolem, kde nekontrolovaná otevřená studie došla ke zlepšení o 91 % – a nikdo neví, kolik z toho by ukázal samotný opalovací krém.

Dvě věci, které je ale potřeba dodat, aby výklad nebyl jednostranný.

Dvacet tři účastníků je málo. Nevýznamný výsledek na tak malém souboru neprokazuje, že látka nefunguje. Prokazuje, že se rozdíl nenašel – což je něco jiného. Autoři to sami označují za pilotní studii a volají po větších.

A druhá: jde o periorální dermatitidu, ne o atopický ekzém. U toho má krisaborol jiná data. Tahle studie mluví o jedné konkrétní diagnóze.

Co ukázalo roční sledování u malých dětí.

Otevřené prodloužení studie třetí fáze sledovalo 0,05% roflumilastový krém u dětí ve věku 2 až 5 let s mírným až středně těžkým atopickým ekzémem, a to až 56 týdnů.

Z 562 pacientů:

14 (2,5 %) mělo nežádoucí příhodu související s léčbou

4 (0,7 %) hlásili bolest v místě nanesení

V 56. týdnu dosáhlo 63,1 % hodnocení „čistá nebo téměř čistá kůže“

170 pacientů (30,2 %) přešlo na nanášení dvakrát týdně; u nich byla odhadovaná doba udržení kontroly nad onemocněním 238 dní (medián)

Jak tahle čísla číst.

Je to otevřené prodloužení, ne randomizovaná studie. Nikdo nedostával srovnávací přípravek a všichni věděli, co používají.

A vstupují do něj ti, kteří vydrželi. Kdo léčbu v původní studii přerušil nebo komu nezabrala, do prodloužení obvykle nejde. Těch 63,1 % v 56. týdnu tedy pochází z vybrané skupiny, ne z každého, kdo léčbu kdy začal.

Co takový návrh naopak měří dobře, je bezpečnost. 562 dětí sledovaných rok je slušný soubor a údaj o 2,5 % nežádoucích příhod souvisejících s léčbou má váhu.

Ale i tady je potřeba srovnání. Systematický přehled u dětí porovnal roflumilast proti vehikulu v randomizovaných studiích a našel u nežádoucích příhod daných léčbou relativní riziko 1,92 (95% interval 1,15–3,19), p = 0,01. Roflumilast byl navíc spojen s nekožními nežádoucími příhodami.

Tedy: 2,5 % z otevřeného prodloužení a průkazně zvýšené riziko proti vehikulu z kontrolovaných studií. Obojí je pravda a obojí měří něco jiného. Jen to druhé odpovídá na otázku „o kolik je to horší, než kdybych mazal samotný základ.“

A ještě dva pojmy, které v té práci stojí za vysvětlení.

„Kontrola nad onemocněním“ psali autoři v uvozovkách. Není to běžné slovní spojení – je to definovaný ukazatel, ne prosté tvrzení, že je pacient v pořádku. U takových pojmů se vždycky vyplatí zjistit, jak přesně byly definované.

Medián 238 dní neznamená, že kontrola trvala všem 238 dní. Znamená, že v den 238 byla polovina pacientů ještě pod kontrolou a polovina už ne.

A jedna prakticky užitečná myšlenka. Těch 170 dětí přešlo na preventivní nanášení dvakrát týdně – tedy mazání i tehdy, když je kůže klidná, aby se vzplanutí předešlo. Je to stejný přístup, jaký se používá u lokálních kortikosteroidů, a u dlouhodobých stavů dává větší smysl než čekat na zhoršení.

Co říct nemůžu. Nemám přímá srovnání PDE4 inhibitorů proti kortikosteroidům ani proti kalcineurinovým inhibitorům a nemám data o užívání delším než jeden rok.

Co říct můžu. Jsou to použitelné nesteroidní možnosti bez rizika ztenčení kůže, s pálením při nanesení jako nejčastější nepříjemností. A výsledky z otevřených prodloužení ukazují míň, než se z nich obvykle vyvozuje.

Komu sedí a komu ne

Kdo má atopický ekzém: je to jedna z nesteroidních možností. O nasazení rozhoduje kožní lékař.

Kdo řeší ekzém na obličeji, na víčkách nebo v záhybech: tam jsou steroidy problematické a nesteroidní možnosti dávají smysl.

Rodiče malých dětí: roflumilast má data u dětí od 2 let s ročním sledováním u 562 pacientů. Nežádoucí příhody související s léčbou se v něm objevily u 2,5 % – ale v kontrolovaných studiích bylo riziko proti samotnému krémovému základu průkazně vyšší (relativní riziko 1,92).

Kdo řeší periorální dermatitidu: v citované pilotní studii nebyl krisaborol statisticky lepší než samotný základ. Bylo to 23 dětí, takže to neprokazuje, že nefunguje – ale doklad o účinnosti u téhle diagnózy to není.

Kdo špatně snáší pálení: je to nejčastější potíž u obou látek. V citovaných studiích bylo mírné.

Kdo hledá krém s podobným účinkem: neexistuje. Jsou to léky na předpis a kosmetika je obsahovat nesmí.

Kdo řeší dlouhodobý ekzém: stojí za to zeptat se na preventivní nanášení dvakrát týdně i v klidném období. V citované práci na něj přešlo 30,2 % dětí.

V těhotenství a při kojení rozhoduje lékař.

S čím kombinovat

PDE4 inhibitory jsou léky a jejich kombinace patří k lékaři. Co má smysl vědět o péči kolem:

• Základní péče se nevynechává. Jemné mytí a promašťující krém s ceramidy fungují vedle léčby, ne místo ní
• Preventivní nanášení v klidném období může být praktičtější než čekat na vzplanutí
• Během akutní fáze pryč s dráždidly – kyselými peelingy, retinoidy, silnou parfemací
• Pálení hlásit. Není to nutně důvod k vysazení, ale lékař to má vědět

Co je omyl:

• Číst výsledek otevřeného prodloužení jako účinnost. Vstupují do něj ti, kdo vydrželi
• Číst nevýznamný výsledek na 23 lidech jako důkaz, že látka nefunguje. Rozdíl se nenašel – to není totéž
• Přenášet varování z tabletové formy na krém a naopak

A jedna věta, kterou si z téhle stránky odnést: když se ve studii zlepší i skupina, která dostala jen krémový základ, je to ta nejcennější informace v celé práci. Právě proto se kontrolní skupina dělá.

Bezpečnost a regulace

Krisaborol i roflumilast jsou léky na předpis. V kosmetice jsou nepřípustné.

Co ukázalo roční sledování u malých dětí. V otevřeném prodloužení studie třetí fáze u 562 dětí ve věku 2–5 let léčených 0,05% roflumilastovým krémem až 56 týdnů:

14 pacientů (2,5 %) mělo nežádoucí příhodu související s léčbou

4 pacienti (0,7 %) hlásili bolest v místě nanesení

Snášenlivost autoři hodnotí jako dobrou

Co ukázalo srovnání proti vehikulu. Systematický přehled u dětí našel u roflumilastu relativní riziko nežádoucích příhod daných léčbou 1,92 (1,15–3,19), p = 0,01, a spojení s nekožními nežádoucími příhodami.

Proč se ta dvě čísla liší. První pochází z otevřeného prodloužení bez kontrolní skupiny, druhé ze srovnání proti samotnému krémovému základu. Jen to druhé odpovídá na otázku, o kolik je léčba horší než nic.

Co ukázala studie u periorální dermatitidy. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s vehikulem u 23 dětí nenašla žádný statisticky významný rozdíl mezi 2% krisaborolem a vehikulem v žádném časovém bodě. Mírné pálení nebo štípání bylo častější u krisaborolu.

Co PDE4 inhibitory nedělají. Na rozdíl od kortikosteroidů neztenčují kůži – proto se používají i na obličej, víčka a v záhybech.

Co k dispozici není. Přímá srovnání proti kortikosteroidům a kalcineurinovým inhibitorům a data o užívání delším než rok.

V těhotenství a při kojení rozhoduje lékař.

Kde ji najdete

V lékárně na předpis – krisaborol jako 2% mast, roflumilast jako krém v koncentracích podle diagnózy.

Apremilast je příbuzná látka v tabletách používaná u psoriázy. Jiná forma, jiný profil nežádoucích účinků.

V kosmetice nejsou a být nemají. Pokud se objeví ve složení přípravku prodávaného jako kosmetika, je něco špatně.

Čeho si všímat v příbalové informaci: jestli se uvedená varování týkají krému, nebo tabletové formy. U novějších lokálních léků se stává, že se přebírají z celkově podávané varianty – viz lokální léčba psoriázy.

Časté mýty

„Nesteroidní znamená bez nežádoucích účinků.“ Neznamená. Pálení nebo štípání při nanesení je u obou látek nejčastější potíž a v kontrolovaných studiích u dětí bylo riziko nežádoucích příhod daných léčbou proti samotnému krémovému základu průkazně vyšší.

„Ve studii se stav zlepšil, takže to funguje.“ V citované studii u periorální dermatitidy se zlepšily obě skupiny – včetně té, která dostala jen mastný základ bez léčivé látky. Rozdíl nebyl statisticky významný v žádném časovém bodě.

„Nefunguje to, studie to vyvrátila.“ Ta studie měla 23 účastníků. Nenalezení rozdílu na tak malém souboru není důkaz nepřítomnosti účinku – autoři sami volají po větších studiích.

„Po roce zabralo 63 % dětí.“ To číslo pochází z otevřeného prodloužení, do kterého vstupují především ti, kterým léčba vyhovovala. Není to úspěšnost u každého, kdo léčbu začal.

„Kontrola nad onemocněním u poloviny trvala 238 dní.“ Medián znamená, že v den 238 byla polovina pacientů ještě pod kontrolou a polovina už ne – ne že to všem trvalo stejně.

„Existuje krém s podobným účinkem.“ Neexistuje. Jsou to léky na předpis.